У мужчин и женщин гены работают по-разному

…хотя различия эти преувеличивать не стоит – даже концевые участки хромосом, по которым определяют биологический возраст, выглядят у мужчин и женщин одинаково.

Во всех наших клетках одни и те же гены. В них могут быть мутации, однако и в мышечной клетке, и в нейроне есть ген белка глобина, ген инсулина, ген ацетилхолинэстеразы и т. д. Но стоит ли напоминать, что мышечная клетка не похожа на нервную? Всё дело в том, что гены в разных клетках работают неодинаково.

Более десяти лет назад большая международная команда исследователей начала проект GTEx (Genotype-Tissue Expression), цель которого была определить активность всех генов во всех тканях и органах человека. Образцы 49 тканей брали у 838 доноров – погибших здоровых людей преимущественно пожилого возраста. У каждого из доноров, во-первых, полностью читали ДНК. Во-вторых, в каждой ткани анализировали количество разной РНК. Как известно, генетическая информация с генов в ДНК сначала считывается в молекулу матричной РНК (мРНК), а потом на молекуле мРНК уже синтезируются белки (для простоты мы не говорим про большой класс РНК, которые не кодируют белков и которые сами по себе выполняют разные важные функции в клетке). Чем активнее ген, тем больше мРНК с него считывается. Поэтому по уровню разных мРНК можно понять, где какие гены более активны, а какие менее.

Активность гена зависит от особых регуляторных последовательностей, которые тоже записаны в ДНК – то есть одни участки ДНК влияют на другие. Сопоставляя генетический текст в ДНК с количеством разных РНК у разных людей, можно понять, какие регуляторные участки в ДНК влияют на тот или иной ген. Такие участки (или локусы) в ДНК называются eQTL, expression quantitative trait loci, что можно примерно перевести как локусы, определяющие уровень активности.

По результатам работы на днях была опубликована целая пачка из пятнадцати статей в Science, Science Advances, Cell и других журналах. Теперь по карте тканевой генетической активности для каждого гена можно проверить, как он должен работать в определённом органе или его части (потому что из каждого органа брали несколько образцов). С другой стороны, поискав у человека в геноме какой-то регуляторный участок (eQTL), можно оценить, как будут работать те или иные гены. Именно гены – потому что каждый регуляторный eQTL влияет более чем на два гена.

Другой важный результат касается теломер – концевых участков хромосом, которые укорачиваются с каждым делением клетки. По теломерам часто оценивают биологический возраст: чем они короче, тем организм старше. Но обычно для измерения теломер берут клетки крови. А что, если разные ткани стареют по-разному?

Исследователи оценили длину концевых участков хромосом в 23 тканях, и пришли к выводу, что кровь действительно позволяет судить о возрасте в целом: теломеры в клетках крови укорачиваются пропорционально теломерам в других тканях. При этом не подтвердились более ранние работы, в которых женские теломеры были в среднем длиннее мужских – то есть ни у женщин, ни у мужчин преимущества по теломерам нет. Что по-своему любопытно, поскольку считается, что женщины вообще живут дольше мужчин. Вероятно, всё дело в том, что теломеры – существенный, но не единственный индикатор возраста. Кроме того, не удалось увидеть сильного укорочения теломер у курильщиков (тут стоит заметить, что рак лёгких может возникнуть и без укорочения теломер).

Кстати, о женщинах и мужчинах. Межполовые различия трудно игнорировать, и все мы знаем, что мужчины и женщины отличаются половыми хромосомами и что у мужчин и женщин разный гормональный фон. Очевидно, это должно сказываться на работе генов. Действительно, исследователи выяснили, что 37% наших генов работают по-разному у мужчин и женщин хотя бы в какой-то одной ткани. Причём некоторые гены, условно говоря, «действуют» только у какого-то одного пола. Например, у мужчин с разными вариантами гена DPYSL4 будет разный процент жира в теле. А вот у женщин ген DPYSL4 на жир в теле не влияет – это не значит, что ген не работает, просто количество жировой ткани зависит от других генов. Точно так же у мужчин с разными вариантами гена CLDN7 будет разная масса тела при рождении. У женщин масса тела при рождении связана с другим геном – HKDC1.

Многие гены, чья активность зависит от пола, связаны с болезнями, но про их «половые» различия до сих пор ничего не знали. Очевидно, эта информацию пригодиться в персонализированной терапии, когда больного лечат в соответствии с его индивидуальными генетическими особенностями. Однако авторы работы замечают, что хотя «полозависимых» генов обнаружилось очень много, сама активность у них меняется не очень сильно. Если брать в целом, то межполовые генетические отличия между мужчинами и женщинами не очень велики. Подчеркнём, что это именно если брать в целом – потому что гены, от которых зависят, скажем, первичные и вторичные половые признаки, работают у мужчин и женщин сильно по-разному.

Источник